De Novo and Bi-allelic Pathogenic Variants in NARS1 Cause Neurodevelopmental Delay Due to Toxic Gain-of-Function and Partial Loss-of-Function Effects
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Le résumé fourni par la source
Aminoacyl-tRNA synthetases (ARSs) are ubiquitous, ancient enzymes that charge amino acids to cognate tRNA molecules, the essential first step of protein translation. Here, we describe 32 individuals from 21 families, presenting with microcephaly, neurodevelopmental delay, seizures, peripheral neuropathy, and ataxia, with de novo heterozygous and bi-allelic mutations in asparaginyl-tRNA synthetase (NARS1). We demonstrate a reduction in NARS1 mRNA expression as well as in NARS1 enzyme levels and activity in both individual fibroblasts and induced neural progenitor cells (iNPCs). Molecular modeling of the recessive c.1633C>T (p.Arg545Cys) variant shows weaker spatial positioning and tRNA selectivity. We conclude that de novo and bi-allelic mutations in NARS1 are a significant cause of neurodevelopmental disease, where the mechanism for de novo variants could be toxic gain-of-function and for recessive variants, partial loss-of-function.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- De Novo and Bi-allelic Pathogenic Variants in NARS1 Cause Neurodevelopmental Delay Due to Toxic Gain-of-Function and Partial Loss-of-Function Effects
- Date Crossref
- 01/08/2020
- Éditeur
- Elsevier BV
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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National Hospital for Neurology and Neurosurgery pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University College London Department of Neuromuscular Disorders pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Amsterdam Neuroscience pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Amsterdam University Medical Centers Department of Clinical Chemistry pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Vrije Universiteit Amsterdam pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Cambridge Department of Clinical Neurosciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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UCL Queen Square Institute of Neurology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Great Ormond Street Hospital Department of Neuroradiology pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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MRC Unit for Lifelong Health and Ageing pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Centre for Addiction and Mental Health pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of Toronto Campbell Family Mental Health Research Institute pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Queen's University Department of Pediatrics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
National Hospital for Neurology and Neurosurgery, Department of Neuromuscular Disorders — University College London et Amsterdam Neuroscience, avec 9 autres affiliations.
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