Comparison of tumor-associated YAP1 fusions identifies a recurrent set of functions critical for oncogenesis
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Le résumé fourni par la source
YAP1 is a transcriptional coactivator and the principal effector of the Hippo signaling pathway, which is causally implicated in human cancer. Several YAP1 gene fusions have been identified in various human cancers and identifying the essential components of this family of gene fusions has significant therapeutic value. Here, we show that the YAP1 gene fusions YAP1-MAMLD1, YAP1-FAM118B, YAP1-TFE3, and YAP1-SS18 are oncogenic in mice. Using reporter assays, RNA-seq, ChIP-seq, and loss-of-function mutations, we can show that all of these YAP1 fusion proteins exert TEAD-dependent YAP activity, while some also exert activity of the C′-terminal fusion partner. The YAP activity of the different YAP1 fusions is resistant to negative Hippo pathway regulation due to constitutive nuclear localization and resistance to degradation of the YAP1 fusion proteins. Genetic disruption of the TEAD-binding domain of these oncogenic YAP1 fusions is sufficient to inhibit tumor formation in vivo, while pharmacological inhibition of the YAP1–TEAD interaction inhibits the growth of YAP1 fusion-expressing cell lines in vitro. These results highlight TEAD-dependent YAP activity found in these gene fusions as critical for oncogenesis and implicate these YAP functions as potential therapeutic targets in YAP1 fusion-positive tumors.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Comparison of tumor-associated YAP1 fusions identifies a recurrent set of functions critical for oncogenesis
- Date Crossref
- 16/07/2020
- Éditeur
- Cold Spring Harbor Laboratory
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Fred Hutch Cancer Center pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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University of Washington Molecular and Cellular Biology Program pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Cancer Research UK Cambridge Center pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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National Cancer Research Institute pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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German Cancer Research Center Division of Pediatric Neurooncology pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Heidelberg University Department of Pediatric Oncology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Hopp Children's Cancer Center Heidelberg pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University Hospital Heidelberg pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Fred Hutchinson Cancer Research Center Human Biology Division pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Department of Oncology pays non établi dans la noticeInstitution
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Cambridge Cancer Center pays non établi dans la noticeInstitution
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National Cancer Center Research Institute Division of Brain Tumor Translational Research pays non établi dans la noticeStructure de recherche
Fred Hutch Cancer Center, Molecular and Cellular Biology Program — University of Washington et Cancer Research UK Cambridge Center, avec 9 autres affiliations.
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