Mitochondria as the core of neuroinflammation and neurodegeneration in models of neuronal and astrocytic dysfunction

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Le malattie neurodegenerative sono caratterizzate da disfunzione e perdita di specifiche popolazioni neuronali in risposta ad invecchiamento o eventi tossici o traumatici. Tuttavia, recentemente, è diventato chiaro che la disfunzione astrocitica ha un ruolo importante nei processi degenerativi. Infatti, gli astrociti rappresentano la popolazione cellulare maggiore del Sistema Nervoso Centrale (SNC) e costituiscono l’elemento principale per la sua omeostasi. Alterazioni biochimiche e strutturali degli astrociti durante la neuroinfiammazione rappresentano una risposta fisiologica a danni a carico del SNC per minimizzare e riparare il danno iniziale. Tuttavia, danni cerebrali prolungati forniscono segnali dannosi che possono compromettere le funzioni di astrociti e neuroni e causare neuroinfiammazione cronica. La neuroinfiammazione è un processo caratterizzato da attivazione gliale, che sottende ad un ciclo continuo di eventi infiammatori in cui si ha rilascio di citochine infiammatorie ed altri mediatori neurotossici che causano stress ossidativo e impediscono il ripristino funzionale del parenchima cerebrale. Un altro meccanismo implicato nelle malattie neurodegenerative è rappresentato dalla disfunzione mitocondriale. I mitocondri sono organelli dinamici. In particolare, i processi della dinamica mitocondriale (che coinvolgono cicli alternati di fissione/fusione e il loro trasporto assonale) e della biogenesi sono cruciali per l’omeostasi neuronale e la funzionalità sinaptica. Inoltre, un’alterazione dell’equilibrio tra processi di fissione e fusione può determinare il destino delle cellule neuronali. Queste informazioni supportano l’ipotesi che la disfunzione mitocondriale abbia un ruolo importante nel processo degenerativo, a causa dell’alta richiesta di energia da parte delle cellule neuronali per svolgere le loro funzioni, tra cui neurogenesi e differenziamento neuronale. Ad oggi, la correlazione tra neuroinfiammazione, disfunzione mitocondriale e neurodegenerazione è stata poco studiata. In questo lavoro, abbiamo descritto gli effetti di un certo numero di molecole antiossidanti naturali nel ripristinare la funzionalità astrocitica e la sopravvivenza neuronale in modelli in-vitro di astrogliosi reattiva. Tutte le molecole antiossidanti testate hanno rivelato la capacità di ridurre la proliferazione degli astrociti e ripristinare la sopravvivenza di astrociti e neuroni ed i livelli basali di specie reattive dell’ossigeno (ROS) mediante una differente modulazione di NF-kB in colture cellulari di astrociti e neuroni, suggerendo che NF-kB svolga un ruolo cruciale nel controllo della sopravvivenza neuronale e nelle risposte anti-infiammatorie. Inoltre, in un modello cellulare di differenziamento indotto da Nerve Growth Factor (NGF), abbiamo dimostrato che la differenziazione è accompagnata da un incremento del rimodellamento mitocondriale che richiede la modulazione di fissione/fusione e mitofagia, e l’induzione di proteine e fattori di trascrizione che regolano la biogenesi e il metabolismo mitocondriale, per aumentarne l’efficienza e soddisfare requisiti energetici più elevati. Questo studio ha rivelato un nuovo meccanismo di modulazione della funzionalità mitocondriale dipendente da NGF, importante nella neurogenesi e rigenerazione cerebrale. Nel complesso, i nostri dati identificano i mitocondri come elemento centrale a due meccanismi cruciali nel processo neurodegenerativo: neuroinfiammazione e neurogenesi. Inoltre, morfologia e attività mitocondriale possono essere modulate da un complesso crosstalk di eventi molecolari controllati da NGF o molecole antiossidanti. L’importanza della disfunzione mitocondriale e della sua correlazione a processi di neuroinfiammazione nella patologie neurodegenerative è attualmente oggetto di studio in un modello animale di Parkinson basato sulla neurotossicità di 6-OHDA, come anche il potenziale terapeutico di NGF e molecole antiossidanti.

Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.