Discovery and Development of Small-Molecule Inhibitors of Glycogen Synthase
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Le résumé fourni par la source
The overaccumulation of glycogen appears as a hallmark in various glycogen storage diseases (GSDs), including Pompe, Cori, Andersen, and Lafora disease. Accumulating evidence suggests that suppression of glycogen accumulation represents a potential therapeutic approach for treating these GSDs. Using a fluorescence polarization assay designed to screen for inhibitors of the key glycogen synthetic enzyme, glycogen synthase (GS), we identified a substituted imidazole, ( rac )-2-methoxy-4-(1-(2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl)-4-phenyl-1 H -imidazol-5-yl)phenol ( H23 ), as a first-in-class inhibitor for yeast GS 2 (yGsy2p). Data from X-ray crystallography at 2.85 Å, as well as kinetic data, revealed that H23 bound within the uridine diphosphate glucose binding pocket of yGsy2p. The high conservation of residues between human and yeast GS in direct contact with H23 informed the development of around 500 H23 analogs. These analogs produced a structure–activity relationship profile that led to the identification of a substituted pyrazole, 4-(4-(4-hydroxyphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1 H -pyrazol-5-yl)pyrogallol, with a 300-fold improved potency against human GS. These substituted pyrazoles possess a promising scaffold for drug development efforts targeting GS activity in GSDs associated with excess glycogen accumulation.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Discovery and Development of Small-Molecule Inhibitors of Glycogen Synthase
- Date Crossref
- 05/03/2020
- Éditeur
- American Chemical Society (ACS)
- Type
- journal-article
Ce recoupement confirme des métadonnées liées au DOI. Il ne confirme ni la méthode ni les conclusions de l’étude, et il ne compte pas comme une seconde source scientifique indépendante.
Où se fait cette recherche
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Indiana University School of Medicine Department of Biochemistry and Molecular Biology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Indiana University – Purdue University Indianapolis pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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National University of Food Technologies pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Institute of Bioorganic Chemistry and Petrochemistry V.P. Kukhar pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University of Kentucky Department of Molecular and Cellular Biochemistry pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Markey Cancer Center pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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V. P. Kukhar Institute of Bioorganic Chemistry and Petrochemistry pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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College of Pharmacy Center for Pharmaceutical Research and Innovation pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Department of Biochemistry and Molecular Biology — Indiana University School of Medicine, Indiana University – Purdue University Indianapolis et National University of Food Technologies, avec 5 autres affiliations.
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