Nuevas vías moleculares implicadas en los mecanismos de resistencia primaria y adquirida en cáncer de mama her2 positivo
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El cancer de mama es el tumor mas frecuente en la mujer, representa aproximadamente el 28% de todas las neoplasias y es la principal causa de muerte por cancer en las mujeres europeas. A pesar de los avances en el tratamiento y en el diagnostico temprano, sigue siendo un importante problema de salud publica. El 20% de las pacientes diagnosticadas de cancer de mama presentan una recaida. La enfermedad en estadios avanzados sigue siendo incurable con una supervivencia media de 2-3 anos y una supervivencia global de 25% a los 5 anos. El cancer de mama es una enfermedad heterogenea que podemos clasificar en: luminal A, luminal B, HER2 amplificado o triple negativo en funcion de criterios anatomopatologicos. Evaluamos la expresion de receptores hormonales (receptores estrogeno [RE], receptores progesterona [RP]), indice de proliferacion [Ki67] y la amplificacion del gen HER2. Actualmente, disponemos tambien de la clasificacion de los subtipos intrinsecos moleculares en funcion la expresion genica: Luminal A,Luminal B, HER2-enriched [HER2-E], Basal-like, Claudin-low y Normal-like. HER2 es uno de los oncogenes mas importantes en cancer de mama, se encuentra amplificado en aproximadamente 20% de las pacientes. Su sobreexpresion es un factor de mal pronostico clinico asociado con mas recaidas y peor supervivencia. Sin embargo, desde el desarrollo de trastuzumab, un anticuerpo monoclonal contra HER2, la sobreexpresion de dicha proteina se ha convertido tambien en un factor predictivo de respuesta y ha mejorado la supervivencia en este subgrupo de pacientes. Trastuzumab ha mostrado beneficio para las pacientes con cancer de mama HER2+ tanto en enfermedad temprana como en avanzada. Sin embargo, existe un porcentaje de pacientes que presentan resistencia primaria o secundaria al tratamiento. Lo que pone de manifiesto la necesidad de identificar marcadores predictivos de respuesta/resistencia para identificar que pacientes se van a beneficiar del tratamiento y poder desarrollar nuevas estrategias para superar dichas resistencias. Uno de los mecanismos implicados en la resistencia es la transicion epitelio-mesenquima, por lo que planteamos este mecanismo como fenomeno responsable de la resistencia a trastuzumab en cancer de mama HER2 positivo. Para ello, estudiamos AXL y MET, dos receptores transmembrana tirosina quinasa cuya funcion esta relacionada con este fenotipo. Ambos son receptores con potencial oncogenico que han sido descritos como biomarcadores de resistencia a diferentes farmacos en diferentes tipos de tumores. Disponemos de dos modelos celulares de resistencia, las HCC1954 con resistencia primaria a trastuzumab y mutacion activadora en PIK3CA y las AU565-R con resistencia adquirida. La linea con resistencia adquirida se ha obtenido a traves de la exposicion mantenida a trastuzumab de su parenteral sensible (AU565-S). En ambos modelos preclinicos, de resistencia a trastuzumab tanto primaria como secundaria, no depende de cambios en la expresion del oncogen HER2. Al evaluar su expresion por IHC y por WB no encontramos diferencias entre la linea celular con resistencia adquirida (AU565-R) y su parental (AU565-S), manteniendo la amplificacion de HER2 y la negatividad a la expresion de receptores hormonales. Ademas, la linea HCC1954 con resistencia primaria tambien mantiene la sobreexpresion de HER2. Al analizar la expresion de AXL y MET en nuestras lineas celulares con resistencia a trastuzumab, observamos la sobreexpresion de ambos con respecto a la linea sensible. Dicha sobreexpresion fue estable y consistente. Hubo una mayor transcripcion de los genes con un aumento a nivel de RNA y una mayor traduccion con un aumento de la sintesis de proteina. Esto es indicativo de que las celulas con la sobreexpresion de AXL y MET podrian adquirir propiedades mesenquimal-like que contribuyeran a la resistencia y que por tanto podrian constituir nuevas dianas terapeuticas, convirtiendose en una estrategia razonable a explorar. Se ha descrito como MET contribuye a la resistencia a trastuzumab y esta relacionado con peor pronostico en las pacientes, ademas en estudios preclinicos, su inhibicion restaura la sensibilidad. Por otro lado, la expresion de AXL se ha relacionado con la resistencia adquirida a lapatinib y como su inhibicion restaura la sensibilidad en modelos in vitro, pero hasta la fecha no se ha descrito como mecanismo de resistencia a trastuzumab. Este hecho nos llevo a focalizarnos en el estudio de AXL como posible mecanismo responsable de la resistencia. El gen AXL pertenece a la firma Claudin-low de los subtipos intrinsecos de PAM50. Cuando exploramos su expresion a nivel de RNA en bases de datos publicas, observamos como esta up-regulado en los subtipos no-Luminales con respecto a los Luminales, siendo predominante en el subtipo Claudin-low. Ademas presenta una correlacion positiva y/o co-expresion de genes relacionados con la transicion epitelio-mesenquima. Postulamos el receptor AXL como una nueva posible diana terapeutica en cancer de mama HER2 positivo resistente a trastuzumab. Para ello utilizamos TP-0903, un inhibidor tirosina quinasa especifico de AXL. Nuestros datos preclinicos muestran su eficacia en monoterapia disminuyendo la viabilidad celular in vitro tanto para AU565-R como HCC1954. Y, lo mas importante, restaura la sensibilidad a trastuzumab en la linea celular con resistencia adquirida. Este efecto de resensibilizacion a trastuzumab, no se observo en la linea con resistencia primaria. Lo que nos llevo a hipotetizar que en este modelo la senalizacion de AXL no era driver en la resistencia a trastuzumab. Las HCC1954 poseen una mutacion activadora en PIK3CA, la via PI3K es una de las mas relevantes en cancer de mama con propiedades oncogenicas. Las mutaciones de PIK3CA es uno de los mecanismos de hiperactivacion de la via, esta mutacion seria responsable de una activacion constitutiva e independiente de la senalizacion upstream de receptores tirosina quinasa como HER2 y AXL. Por tanto, exploramos la inhibicion farmacologica de la via PI3K como estrategia para revertir la resistencia a trastuzumab en la linea con resistencia primaria y PIK3CA mutada. Utilizamos tres farmacos con mecanismos moleculares diferentes: un inhibidor de PI3K (BKM120), inhibidor de mTOR (everolimus) y un inhibidor dual de PI3K y mTOR (GDC-9080). Observamos como los tres farmacos en monoterpia eran eficaces y redujeron la viabilidad celular de HCC1954. El mas efectivo de los inhibidores fue GDC-0980, probablemente debido a su inhibicion en dos puntos de la via que podria evitar la supresion de los mecanismos de feedback negativo. Estos datos ponen en relieve lo importante que es caracterizar la enfermedad metastasica e identificar potenciales dianas driver como objetivos terapeuticos. La importancia de este trabajo radica en la implicacion traslacional de los hallazgos preclinicos. AXL podria ser un biomarcador predictivo de resistencia secundaria a trastuzumab. De este modo una potencial estrategia a evaluar seria un tratamiento con trastuzumab mas inhibidor de AXL en aquellas pacientes con cancer de mama HER2 positivo con progresion de enfermedad a trastuzumab y en las que el tumor asocia sobreexpresion de AXL (a nivel de proteina o RNA). El tratamiento de combinacion permitiria bloquear la induccion de la transicion epitelio-mesenquima y la via HER2. Actualmente existen diferentes ensayos clinicos en fases tempranas que evaluan el papel de AXL como diana terapeutica con inhibidores orales de tirosina-quinasa o anticuerpos monoclonales. Ademas, las firmas genicas podrian ayudar a estratificar a las pacientes segun su perfil molecular. Por otro lado, ya es una realidad en oncologia como la determinacion de las mutaciones de la via PI3K y el desarrollo de inhibidores en ensayos clinicos nos ayuda a entender su valor predictivo y pronostico. Los resultados de los ensayos clinicos que estan en marcha nos ayudaran a comprender mejor el potencial terapeuti
Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.