Genetic variation across RNA metabolism and cell death gene networks is implicated in the semantic variant of primary progressive aphasia
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Le résumé fourni par la source
The semantic variant of primary progressive aphasia (svPPA) is a clinical syndrome characterized by neurodegeneration and progressive loss of semantic knowledge. Unlike many other forms of frontotemporal lobar degeneration (FTLD), svPPA has a highly consistent underlying pathology composed of TDP-43 (a regulator of RNA and DNA transcription metabolism). Previous genetic studies of svPPA are limited by small sample sizes and a paucity of common risk variants. Despite this, svPPA's relatively homogenous clinicopathologic phenotype makes it an ideal investigative model to examine genetic processes that may drive neurodegenerative disease. In this study, we used GWAS metadata, tissue samples from pathologically confirmed frontotemporal lobar degeneration, and in silico techniques to identify and characterize protein interaction networks associated with svPPA risk. We identified 64 svPPA risk genes that interact at the protein level. The protein pathways represented in this svPPA gene network are critical regulators of RNA metabolism and cell death, such as SMAD proteins and NOTCH1. Many of the genes in this network are involved in TDP-43 metabolism. Contrary to the conventional notion that svPPA is a clinical syndrome with few genetic risk factors, our analyses show that svPPA risk is complex and polygenic in nature. Risk for svPPA is likely driven by multiple common variants in genes interacting with TDP-43, along with cell death,x` working in combination to promote neurodegeneration.
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Le contrôle bibliographique ouvert
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- Titre Crossref
- Genetic variation across RNA metabolism and cell death gene networks is implicated in the semantic variant of primary progressive aphasia
- Date Crossref
- 26/07/2019
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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University of California Department of Neurology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University Memory and Aging Center pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Washington University in St. Louis Department of Psychiatry pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Texas Tech University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Texas Tech University Health Sciences Center pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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UCL Queen Square Institute of Neurology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University College London pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Reading pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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National Institutes of Health pays non établi dans la noticeOrganisme public
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National Institute on Aging pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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UK Dementia Research Institute pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Guy's Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
Department of Neurology — University of California, University Memory and Aging Center et Department of Psychiatry — Washington University in St. Louis, avec 9 autres affiliations.
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