Accès ouvert déclaré 2019 article

Small-molecule factor B inhibitor for the treatment of complement-mediated diseases

Anna Schubart, Karen Anderson, Nello Mainolfi, Holger Sellner, Takeru Ehara, Christopher M. Adams, A. Mac Sweeney, Sha-Mei Liao, Maura A. Crowley, Amanda J. Littlewood-Evans, Sophie Sarret, Grazyna Wieczorek, Ludovic Perrot, Valérie Dubost, Thierry Flandre, Yuzhou Zhang, Richard J. Smith, Antonio Maria Risitano, Rajeshri G. Karki, Chun Zhang, Eric Valeur, Finton Sirockin, Bernd Gerhartz, Paul J. A. Erbel, Nicola C. Hughes, Thomas M. Smith, Frédéric Cumin, Upendra A. Argikar, Börje S. Haraldsson, Muneto Mogi, Richard C. Sedrani, Christian Wiesmann, BRUCE D. JAFFEE, Jürgen Maibaum, Stefanie Flohr, Richard A. Harrison, Jörg Eder

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Le résumé fourni par la source

Dysregulation of the alternative complement pathway (AP) predisposes individuals to a number of diseases including paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, atypical hemolytic uremic syndrome, and C3 glomerulopathy. Moreover, glomerular Ig deposits can lead to complement-driven nephropathies. Here we describe the discovery of a highly potent, reversible, and selective small-molecule inhibitor of factor B, a serine protease that drives the central amplification loop of the AP. Oral administration of the inhibitor prevents KRN-induced arthritis in mice and is effective upon prophylactic and therapeutic dosing in an experimental model of membranous nephropathy in rats. In addition, inhibition of factor B prevents complement activation in sera from C3 glomerulopathy patients and the hemolysis of human PNH erythrocytes. These data demonstrate the potential therapeutic value of using a factor B inhibitor for systemic treatment of complement-mediated diseases and provide a basis for its clinical development.

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Le contrôle bibliographique ouvert

DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.

Titre Crossref: Small-molecule factor B inhibitor for the treatment of complement-mediated diseases
Date Crossref: 29/03/2019
Éditeur: National Academy of Sciences
Type: journal-article

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Novartis (Switzerland), Biogen (United States) et Akebia Therapeutics (United States), avec 9 autres affiliations.

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