Targeting intermediary metabolism enhances the efficacy of BH3 mimetic therapy in hematologic malignancies
Rattachement africain : gb, de. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
BH3 mimetics are novel targeted drugs with remarkable specificity, potency and enormous potential to improve cancer therapy. However, acquired resistance is an emerging problem. We report the rapid development of resistance in chronic lymphocytic leukemia cells isolated from patients exposed to increasing doses of navitoclax (ABT-263), a BH3 mimetic. To mimic such rapid development of chemoresistance, we developed simple resistance models to three different BH3 mimetics, targeting BCL-2 (ABT-199), BCL-XL (A-1331852) or MCL-1 (A-1210477), in relevant hematologic cancer cell lines. In these models, resistance could not be attributed to either consistent changes in expression levels of the anti-apoptotic proteins or interactions among different pro- and anti-apoptotic BCL-2 family members. Using genetic silencing, pharmacological inhibition and metabolic supplementation, we found that targeting glutamine uptake and its downstream signaling pathways, namely glutaminolysis, reductive carboxylation, lipogenesis, cholesterogenesis and mammalian target of rapamycin signaling resulted in marked sensitization of the chemoresistant cells to BH3 mimetic-mediated apoptosis. Furthermore, our findings highlight the possibility of repurposing widely used drugs, such as statins, to target intermediary metabolism and improve the efficacy of BH3 mimetic therapy.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Targeting intermediary metabolism enhances the efficacy of BH3 mimetic therapy in hematologic malignancies
- Date Crossref
- 22/11/2018
- Éditeur
- Ferrata Storti Foundation (Haematologica)
- Type
- journal-article
Ce recoupement confirme des métadonnées liées au DOI. Il ne confirme ni la méthode ni les conclusions de l’étude, et il ne compte pas comme une seconde source scientifique indépendante.
Où se fait cette recherche
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University of Liverpool Department of Molecular and Clinical Cancer Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Goethe University Frankfurt Institute for Experimental Cancer Research in Pediatrics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Frankfurt Cancer Institute pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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University of Leicester Ernest and Helen Scott Haematological Research Institute pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Leicester Royal Infirmary pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
Department of Molecular and Clinical Cancer Medicine — University of Liverpool, Institute for Experimental Cancer Research in Pediatrics — Goethe University Frankfurt et Frankfurt Cancer Institute, avec 2 autres affiliations.
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