Accès ouvert déclaré 2018 preprint

Integrated Stress Response Deregulation underlies Vanishing White Matter and is a target for therapy

Truus E. M. Abbink, Lisanne E. Wisse, Ermelinda Jaku, Michiel J. Thiecke, Daniel Voltolini‐González, Hein Fritsen, Sander Bobeldijk, Timo J. ter Braak, Emiel Polder, Nienke L. Postma, Marianna Bugiani, Eduard A. Struijs, Mark H. G. Verheijen, Nina Straat, Sophie van der Sluis, Adri A.M. Thomas, Douwe Molenaar, Marjo S. van der Knaap

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3Institutions déclarées

1Pays d’affiliation déclarés

Rattachement africain : nl. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.

Le résumé fourni par la source

Abstract Vanishing white matter (VWM) is a fatal, stress-sensitive leukodystrophy that mainly affects children and is currently without treatment. VWM is caused by recessive mutations in eukaryotic initiation factor 2B (eIF2B) that is crucial for initiation of mRNA translation and its regulation under stress conditions. Mice with bi-allelic missense mutations in eIF2B recapitulate human VWM. VWM pathomechanisms are unclear. Using polysomal profiling to screen for mRNAs with altered translation we observed most prominent changes in expression of integrated stress response (ISR) mRNAs in brains of mutant compared to wild-type mice; expression levels correlated with disease severity. We substantiated these findings in VWM patients’ brains. ISRIB, an ISR inhibitor, normalized expression of mRNA markers, ameliorated white matter pathology and improved motor skills in VWM mice, thus showing that the ISR is central in VWM pathomechanisms and a viable target for therapy. One Sentence Summary ISRIB ameliorates ISR deregulation and clinical signs in VWM mice

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Le contrôle bibliographique ouvert

DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.

Titre Crossref: Integrated Stress Response Deregulation underlies Vanishing White Matter and is a target for therapy
Date Crossref: 05/11/2018
Éditeur: openRxiv
Type: posted-content

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Où se fait cette recherche

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Vrije Universiteit Amsterdam pays non établi dans la notice
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Utrecht University Developmental Biology pays non établi dans la notice
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Institution
Department of Clinical Chemistry Metabolic Unit pays non établi dans la notice
Établissement de santé
Vrije Universiteit University Department of Molecular and Cellular Neurobiology pays non établi dans la notice
Université ou école supérieure

Amsterdam University Medical Centers, Vrije Universiteit Amsterdam et Developmental Biology — Utrecht University, avec 4 autres affiliations.

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