Morpholino Antisense Oligomers as a Potential Therapeutic Option for the Correction of Alternative Splicing in PMD, SPG2, and HEMS
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Le résumé fourni par la source
DNA variants of the proteolipid protein 1 gene (PLP1) that shift PLP1/DM20 alternative splicing away from the PLP1 form toward DM20 cause the allelic X-linked leukodystrophies Pelizaeus-Merzbacher disease (PMD), spastic paraplegia 2 (SPG2), and hypomyelination of early myelinating structures (HEMS). We designed a morpholino oligomer (MO-PLP) to block use of the DM20 5' splice donor site, thereby shifting alternative splicing toward the PLP1 5' splice site. Treatment of an immature oligodendrocyte cell line with MO-PLP significantly shifted alternative splicing toward PLP1 expression from the endogenous gene and from transfected human minigene splicing constructs harboring patient variants known to reduce the amount of the PLP1 spliced product. Additionally, a single intracerebroventricular injection of MO-PLP into the brains of neonatal mice, carrying a deletion of an intronic splicing enhancer identified in a PMD patient that reduces the Plp1 spliced form, corrected alternative splicing at both RNA and protein levels in the CNS. The effect lasted to post-natal day 90, well beyond the early post-natal spike in myelination and PLP production. Further, the single injection produced a sustained reduction of inflammatory markers in the brains of the mice. Our results suggest that morpholino oligomers have therapeutic potential for the treatment of PMD, SPG2, and HEMS.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Morpholino Antisense Oligomers as a Potential Therapeutic Option for the Correction of Alternative Splicing in PMD, SPG2, and HEMS
- Date Crossref
- 01/09/2018
- Éditeur
- Elsevier BV
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Alfred I. duPont Hospital for Children Nemours Biomedical Research pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Christiana Care Health System pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Thomas Jefferson University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Delaware Alfred I. duPont Hospital for Children pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Department of Pediatrics/Neonatology pays non établi dans la noticeInstitution
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Jefferson Medical College Department of Pediatrics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Nemours Biomedical Research — Alfred I. duPont Hospital for Children, Christiana Care Health System et Thomas Jefferson University, avec 3 autres affiliations.
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