Langzeiteffekte des NMDAR-Antagonisten Dextromethorphan in einem Mausmodell für den Typ 1 Diabetes mellitus

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Hintergrund: Betazelldysfunktionen und die durch Betazelltod hervorgerufene progressive Reduktion funktionaler Betazellmasse haben eine zentrale Bedeutung für die Entstehung und das Fortschreiten der Diabeteserkrankung. Unsere Arbeitsgruppe hat kürzlich zeigen können, dass der N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor (NMDAR) Antagonist Dextromethorphan (DXM) selektiv die glukosestimulierte Insulinsekretion steigert, die Glukosetoleranz verbessert und unter diabetogenen Bedingungen in vitro sowie in einem Mausmodell für den Typ 2 Diabetes mellitus T2DM (db/db) in vivo Inselzellschutz vermittelt. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse untersuchen wir aktuell die Rolle des NMDAR in der Pathophysiologie des T1DM. Unsere Hypothese ist, dass die frühzeitige Verabreichung des NMDAR Antagonisten DXM die autoimmunbedingte Zerstörung der Betazellen in einem Tiermodell für den T1DM (NOD Maus) reduzieren kann. Methodik: Kontinuierliche Verabreichung von DXM über das Trinkwasser an NOD Mäuse über einen Zeitraum von 26 Wochen. Auswertung hinsichtlich Diabetesinzidenz, Zeitpunkt der Diabetesmanifestation, Inselzellzahl, Alpha- und Betazellmasse sowie Ausmaß der Insulitis. Ergebnisse: In NOD Mäusen verzögert DXM die Manifestation eines DM und reduziert über einen Zeitraum von 6 Monaten die Diabetesinzidenz um 50%. Immunhistochemische Färbungen belegen zudem, dass die Behandlung mit DXM in NOD-Mäusen die Alpha- und Betazellmasse sowie die Anzahl der Langerhans-Inseln signifikant erhöht. DXM hat keinen Einfluss auf die Expression des Pan-Leukozytenmarkers CD45. Schlussfolgerungen: Weitere Experimente sind erforderlich, um die Rolle pankreatischer NMDAR im Hinblick auf Insulitis sowie Proliferation und Apoptose der Inselzellen zu untersuchen. Insbesondere stellt sich die Frage, ob DXM die Langerhans-Inseln vor dem autoimmunbedingten Zelltod schützt und so die Alpha- und Betazellmasse erhält, oder möglicherweise sogar die Betazellproliferation und/oder Neogenese induziert.

Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.