Mitochondrial PITRM1 peptidase loss-of-function in childhood cerebellar atrophy
Rattachement africain : il, us, it, gb, se. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
Objective To identify the genetic basis of a childhood-onset syndrome of variable severity characterised by progressive spinocerebellar ataxia, mental retardation, psychotic episodes and cerebellar atrophy. Methods Identification of the underlying mutations by whole exome and whole genome sequencing. Consequences were examined in patients’ cells and in yeast. Results Two brothers from a consanguineous Palestinian family presented with progressive spinocerebellar ataxia, mental retardation and psychotic episodes. Serial brain imaging showed severe progressive cerebellar atrophy. Whole exome sequencing revealed a novel mutation: pitrilysin metallopeptidase 1 (PITRM1) c.2795C>T, p.T931M, homozygous in the affected children and resulting in 95% reduction in PITRM1 protein. Whole genome sequencing revealed a chromosome X structural rearrangement that also segregated with the disease. Independently, two siblings from a second Palestinian family presented with similar, somewhat milder symptoms and the same PITRM1 mutation on a shared haplotype. PITRM1T931M carrier frequency was 0.027 (3/110) in the village of the first family evaluated, and 0/300 among Palestinians from other locales. PITRM1 is a mitochondrial matrix enzyme that degrades 10–65 amino acid oligopeptides, including the mitochondrial fraction of amyloid-beta peptide. Analysis of peptide cleavage activity by the PITRM1T931M protein revealed a significant decrease in the degradation capacity specifically of peptides ≥40 amino acids. Conclusion PITRM1T931M results in childhood-onset recessive cerebellar pathology. Severity of PITRM1-related disease may be affected by the degree of impairment in cleavage of mitochondrial long peptides. Disruption and deletion of X linked regulatory segments may also contribute to severity.
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Le contrôle bibliographique ouvert
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- Titre Crossref
- Mitochondrial <i>PITRM1</i> peptidase loss-of-function in childhood cerebellar atrophy
- Date Crossref
- 15/05/2018
- Éditeur
- BMJ
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Shaare Zedek Medical Center Department of Pediatrics pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of Washington Departments of Medicine and Genome Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Milan Department of Medical Biotechnology and Translational Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Cambridge MRC Mitochondrial Biology Unit pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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MRC Mitochondrial Biology Unit pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Stockholm University Department of Biochemistry and Biophysics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Parma Department of Chemistry pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Al-Quds University Departments of Pediatrics and Genetics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Medical Genetics Institute pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Hebrew University-Hadassah School of Medicine Medical Genetics Institute pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Department of Pediatrics — Shaare Zedek Medical Center, Departments of Medicine and Genome Sciences — University of Washington et Department of Medical Biotechnology and Translational Medicine — University of Milan, avec 7 autres affiliations.
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