The Molecular Mechanism of Substrate Recognition and Catalysis of the Membrane Acyltransferase PatA from Mycobacteria
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Glycolipids play a central role in a variety of important biological processes in all living organisms. PatA is a membrane acyltransferase involved in the biosynthesis of phosphatidyl- myo -inositol mannosides (PIMs), key structural elements, and virulence factors of Mycobacterium tuberculosis . PatA catalyzes the transfer of a palmitoyl moiety from palmitoyl-CoA to the 6-position of the mannose ring linked to the 2-position of inositol in PIM 1 /PIM 2 . We report here the crystal structure of PatA in the presence of 6- O -palmitoyl-α- d -mannopyranoside, unraveling the acceptor binding mechanism. The acceptor mannose ring localizes in a cavity at the end of a surface-exposed long groove where the active site is located, whereas the palmitate moiety accommodates into a hydrophobic pocket deeply buried in the α/β core of the protein. Both fatty acyl chains of the PIM 2 acceptor are essential for the reaction to take place, highlighting their critical role in the generation of a competent active site. By the use of combined structural and quantum-mechanics/molecular-mechanics (QM/MM) metadynamics, we unravel the catalytic mechanism of PatA at the atomic-electronic level. Our study provides a detailed structural rationale for a stepwise reaction, with the generation of a tetrahedral transition state for the rate-determining step. Finally, the crystal structure of PatA in the presence of β- d -mannopyranose and palmitate suggests an inhibitory mechanism for the enzyme, providing exciting possibilities for inhibitor design and the discovery of chemotherapeutic agents against this major human pathogen.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- The Molecular Mechanism of Substrate Recognition and Catalysis of the Membrane Acyltransferase PatA from Mycobacteria
- Date Crossref
- 11/12/2017
- Éditeur
- American Chemical Society (ACS)
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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CIC bioGUNE pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Instituto de Química Orgánica General pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Universitat de Barcelona pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Ikerbasque pays non établi dans la noticeInstitution
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University of the Basque Country pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Centre National de la Recherche Scientifique pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Université Toulouse III - Paul Sabatier pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Université de Toulouse Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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