Gastrin induziert Sekretion, Gen-Expression und Proliferation in humanen C-Zellen

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Hintergrund: Gastrin induziert durch Stimulation des Cholezystokinin2-Rezeptors (CCK2R) Histamin-Sekretion sowie Expression von Genen des Histamin-Metabolismus in gastralen neuroendokrinen ECL-Zellen. Darüber hinaus vermitteln Gastrin und der CCK2R Differenzierung und Proliferation von ECL-Zellen. Zu den extraintestinalen Effekten von Gastrin zählt die Freisetzung von Calcitonin aus neuroendokrinen C-Zell-Karzinomen, ein Effekt, der diagnostisch ausgenutzt wird (Pentagastrintest). Molekulares Korrelat des Pentagastrintests ist die Expression des CCK2R in diesen Tumoren. Wir konnten kürzlich zeigen, dass der CCK2R auch in benignen C-Zellen physiologisch exprimiert wird. Die Funktionen von Gastrin und dem CCK2R in C-Zellen sind unbekannt. Ziel: Nachweis des CCK2R und Charakterisierung der Gastrin vermittelten Effekte in TT-Zellen, einer Zelllinie eines hochdifferenzierten C-Zell-Karzinoms, die gleichzeitig ein Modellsystem für C-Zell-Physiologie darstellt. Methoden: Mit RT-PCR und Immunzytochemie wurde die Expression des CCK2R in TT-Zellen untersucht. Gastrin vermittelte Calcitoninsekretion wurde durch ELISA gemessen. Die Aktivierung der Calcitonin- und Chromogranin A-Genexpression wurde durch LightCycler PCR bestimmt. Zellproliferation wurde durch Zählung viabler Zellen und Thymidin-uptake ermittelt. Ergebnisse: CCK2R-Expression wurde sowohl mittels RT-PCR als auch immunhistochemisch nachgewiesen. Gastrin induziert innerhalb von Minuten eine kurzfristige Freisetzung von Calcitonin aus TT-Zellen. Längerfristige Stimulation mit Gastrin führt zu einem Anstieg der mRNA-Fraktionen für Calcitonin und Chromogranin A um den Faktor 2,5. Durch Stimulation mit Gastrin wird die TT-Zellproliferation und DNA-Synthese signifikant stimuliert. Diese Effekte werden durch den CCK2R spezifischen Antagonisten L-365,260 inhibiert. Diskussion: Die Effekte von Gastrin und dem CCK2R in humanen C-Zellen weisen eine deutliche Homologie zu den bekannten Effekten in ECL-Zellen auf. Die gezeigten Befunde implizieren eine physiologische Funktion von Gastrin und dem CCK2R für Calcitonin-Metabolismus und C-Zell-Biologie. Darüber hinaus ist Gastrin ein Wachstumsfaktor für das C-Zell-Karzinom und der CCK2R somit ein potentielles Target für pharmakologische Intervention bei diesen Tumoren.

Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.