Volumenregulation, Überleben sowie kurz- und langfristige Säuresekretionskapazität nach Inhibition von NHE1 und NHE2 in isolierten kultivierten Parietalzellen

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Einleitung: Die Na+/H+ Austauscher Isoformen NHE1 und NHE2 sind im Magen hoch exprimiert, und NHE1- wie auch NHE2-defiziente Mäuse entwickeln in der Magenmukosa atrophische Veränderungen. Wir hatten zuvor beobachtet, dass die NHE1-spezifische Konzentration des Na+/H+-Austausch-Inhibitors HOE642 sowohl die EGF-induzierte Na+/H+-Austauschaktivierung als auch den stimulatorischen Effekt auf die H+/K+-ATPase-Expression in kultivierten Parietalzellen inhibiert, und dass beide Effekte auch in hypertonem Medium nicht vorhanden waren, was darauf hinweist, dass der EGF-mediierte Zellvolumenanstieg für die EGF-stimulierte Säuresekretion notwendig sein könnte. Ziel: Aktuell untersuchten wir die Wirkung einer Reihe NHE1-spezifischer Inhibitoren mit verschiedener molekularer Struktur auf 1. die Forskolin-stimulierte maximale Säuresekretionsrate, 2. selbige nach 3-tägiger Inkubation mit- aber letzlicher Stimulation ohne Inhibitor, 3. Volumenregulation und 4. Überleben der Zellen in Kultur. Methoden und Ergebnisse: Es wurde jeweils ein großer Konzentrationsbereich, der die Inhibition von NHE1 und NHE2 einschloss, getestet. Keine Substanz – auch in hohen Konzentrationen – inhibierte die als 14C-Aminopyrin-Aufnahme gemessene, Forskolin-stimulierte Säuresekretion. Jedoch verringerte Inkubation mit jeder Substanz für 3 Tage vor Stimulation signifikant die maximale Säuresekretionskapazität in Konzentrationen, durch die NHE1 komplett gehemmt wird, und noch deutlicher bei vollständiger NHE2-Blockade. Keine Substanz veränderte das Zellüberleben während dieser Zeit. Der fluorometrisch mit BCECF gemessene Ruhe-pHi war auch nicht signifikant verändert, aber die mittels konfokaler Mikroskopie an Calcein-beladenen Zellen gemessene regulatorische Volumenzunahme nach Forskolin-induzierter Schrumpfung war durch alle Inhibitoren in NHE1- und mehr noch in NHE1- und NHE2-spezifischen Konzentrationen stark verringert. Schlussfolgerung: Inhibition von NHE1 und NHE2 in Parietalzellen resultiert nicht in kurzfristiger Inhibition der Forskolin-stimulierten Säuresekretion, aber längere Inkubation verringert signifikant die Säuresekretionskapazität. Dies könnte mit einer wichtigen Rolle dieser NHE Isoformen bei der Volumenregulation der Parietalzelle zusammenhängen.

Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.