Rolle von IL-1β und ADAM17 in der Regulation der β-Defensin-Antwort im Rahmen der Candida-Ösophagitis

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Der Gastrointestinaltrakt ist mit einer grosen Anzahl von Mikroorganismen besiedelt. Unter normalen Bedingungen verhindern epitheliale Abwehrmechanismen eine Infektion durch diese Erreger. Pradisponierende Bedingungen konnen die Balance zwischen epithelialen Abwehrmechanismen und der Pathogenitat der luminalen Mikroorganismen entscheidend verandern. Dies kann lebensbedrohliche Infektionen mit diesen ansonsten ungefahrlichen Keimen zur Folge haben. Antimikrobielle Peptide sind wichtige Bestandteile der epithelialen Abwehrmechanismen. In der vorliegenden Arbeit sollten die Rolle gastrointestinaler Abwehrmechanismen und hier vor allem die der antimikrobiellen Peptide bei der Candida-Osophagitis untersucht werden. Die Candida-Osophagitis reprasentiert eine ernste Bedrohung fur einen immunkompromittierten Patienten. Der Verlauf der Infektion ist sowohl durch die Pathogenitat des Pilzes als auch durch die Funktionalitat der epithelialen Abwehr des Patienten gepragt. Human β-defensine stellen eine zentrale Komponente der mukosalen angeborenen Abwehr dar. Es gelang uns zu zeigen, dass hBD-2 und hBD-3 durch eine Interaktion epithelialer Zellen mit mononuklearen Zellen des peripheren Blutes im Rahmen der Candida-Osophagitis vermehrt exprimiert werden. Hierbei sind divergente Signalwege, die NFκB oder AP-1 abhangig sind, von entscheidender Bedeutung. Ziel der Arbeit war die Aufklarung der Mechanismen, die zur Induktion von hBD-2 und hBD-3 als Antwort auf eine Infektion des Osophagus mit C. albicans fuhren. Um die Mechanismen weiter aufzuklaren, welche die hBD-2 und hBD-3 Expression wahrend einer Candida-Osophagitis regulieren, wurde das etablierte Ko-Kultur System (Osophaguskarzinomzelllinie OE21 und PBMC) sowie Biopsien aus infizierten und gesunden Speiserohren genutzt. Blockierende Antikorper zeigten, dass IL-1β eine Aktivierung von NF-κB und nachfolgend die Expression von hBD-2 bewirkt. Unabhangig von diesem Mechanismus stellte die Aktivierung des EGFR durch endogenes TGF-α einen entscheidenden Schritt in der Induktion der hBD-3 Expression durch C. albicans dar. Mittels siRNA vermitteltem knock-down und spezifischen Inhibitoren galt es zu klaren, dass ADAM17 essentiell fur diesen TGF/EGFR/AP-1/hBD-3 Signalweg ist. So war durch Electrophoretic Mobility Shift Assays und Western-Blot-Analysen nachweisbar, dass eine Interferenz mit ADAM17 die MAPK/AP-1 Aktivierung, aber nicht den NF-κB Signalweg hemmt. Real-time PCR-Analysen belegten, dass eine Hemmung von ADAM17 zu einer Reduktion der durch C. albicans induzierten hBD-3 Expression fuhrt. Die Analyse von Biopsien aus gesunden und infizierten Candida-Osophagitis Patienten bestatigte die Involvierung von ADAM17, dessen Expression im Rahmen der Candida-Osophagitis deutlich erhoht ist. Signaltransduktionswege in einem in vitro Modell der Candida-Osophagitis und Biopsien aus Patienten erbrachten den Nachweis von zwei divergenten Signalwegen, die zum einen durch IL-1β/NF-κB die hBD-2 Expression und zum anderen durch einen ADAM17/TGF-α/MAPK/AP-1 Weg die hBD-3 Expression kontrollieren.

Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.