Genetic diagnosis of Mendelian disorders via RNA sequencing
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Le résumé fourni par la source
Abstract Across a large variety of Mendelian disorders, ~50-75% of patients do not receive a genetic diagnosis by whole exome sequencing indicative of underlying disease-causing variants in non-coding regions. In contrast, whole genome sequencing facilitates the discovery of all genetic variants, but their sizeable number, coupled with a poor understanding of the non-coding genome, makes their prioritization challenging. Here, we demonstrate the power of transcriptome sequencing to provide a confirmed genetic diagnosis for 10% (5 of 48) of undiagnosed mitochondrial disease patients and identify strong candidate genes for patients remaining without diagnosis. We found a median of 1 aberrantly expressed gene, 5 aberrant splicing events, and 6 mono-allelically expressed rare variants in patient-derived fibroblasts and established disease-causing roles for each kind. Private exons often arose from sites that are weakly spliced in other individuals, providing an important clue for future variant prioritization. One such intronic exon-creating variant was found in three unrelated families in the complex I assembly factor TIMMDC1, which we consequently established as a novel disease-associated gene. In conclusion, our study expands the diagnostic tools for detecting non-exonic variants of Mendelian disorders and provides examples of intronic loss-of-function variants with pathological relevance.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Genetic diagnosis of Mendelian disorders via RNA sequencing
- Date Crossref
- 29/07/2016
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
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Où se fait cette recherche
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TUM Klinikum pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Helmholtz Munich pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Technical University of Munich pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Ludwig-Maximilians-Universität München pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Max Planck Institute of Biochemistry Department of Proteomics and Signal Transduction pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Institute of Bioinformatics and Systems Biology pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Nephrologisches Zentrum Villingen-Schwenningen pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Délégation Paris 5 pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Inserm pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Université Paris Cité pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Sorbonne Paris Cité INSERM U1163 pays non établi dans la noticeInstitution
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Institut des Maladies Génétiques Imagine pays non établi dans la noticeStructure de recherche
TUM Klinikum, Helmholtz Munich et Technical University of Munich, avec 9 autres affiliations.
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