Riboflavin-Responsive and -Non-responsive Mutations in FAD Synthase Cause Multiple Acyl-CoA Dehydrogenase and Combined Respiratory-Chain Deficiency
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Le résumé fourni par la source
Multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiencies (MADDs) are a heterogeneous group of metabolic disorders with combined respiratory-chain deficiency and a neuromuscular phenotype. Despite recent advances in understanding the genetic basis of MADD, a number of cases remain unexplained. Here, we report clinically relevant variants in FLAD1, which encodes FAD synthase (FADS), as the cause of MADD and respiratory-chain dysfunction in nine individuals recruited from metabolic centers in six countries. In most individuals, we identified biallelic frameshift variants in the molybdopterin binding (MPTb) domain, located upstream of the FADS domain. Inasmuch as FADS is essential for cellular supply of FAD cofactors, the finding of biallelic frameshift variants was unexpected. Using RNA sequencing analysis combined with protein mass spectrometry, we discovered FLAD1 isoforms, which only encode the FADS domain. The existence of these isoforms might explain why affected individuals with biallelic FLAD1 frameshift variants still harbor substantial FADS activity. Another group of individuals with a milder phenotype responsive to riboflavin were shown to have single amino acid changes in the FADS domain. When produced in E. coli, these mutant FADS proteins resulted in impaired but detectable FADS activity; for one of the variant proteins, the addition of FAD significantly improved protein stability, arguing for a chaperone-like action similar to what has been reported in other riboflavin-responsive inborn errors of metabolism. In conclusion, our studies identify FLAD1 variants as a cause of potentially treatable inborn errors of metabolism manifesting with MADD and shed light on the mechanisms by which FADS ensures cellular FAD homeostasis.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Riboflavin-Responsive and -Non-responsive Mutations in FAD Synthase Cause Multiple Acyl-CoA Dehydrogenase and Combined Respiratory-Chain Deficiency
- Date Crossref
- 01/06/2016
- Éditeur
- Elsevier BV
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Aarhus University Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Helmholtz Munich pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Technical University of Munich pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Bari Aldo Moro Department of Biosciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Wellcome Centre for Mitochondrial Research pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Newcastle University Institute of Genetic Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Paracelsus Medical University Department of Paediatrics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Helsinki Clinical Neurosciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Helsinki University Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of Calabria Department DiBEST (Biology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Université Paris-Sud pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Institut Galien Paris-Saclay pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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