RNA sequencing unravels the genetics of refractory/relapsed T-cell acute lymphoblastic leukemia. Prognostic and therapeutic implications
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Le résumé fourni par la source
Despite therapeutic improvements, a sizable number of patients with T-cell acute lymphoblastic leukemia still have a poor outcome. To unravel the genomic background associated with refractoriness, we evaluated the transcriptome of 19 cases of refractory/early relapsed T-cell acute lymphoblastic leukemia (discovery cohort) by performing RNA-sequencing on diagnostic material. The incidence and prognostic impact of the most frequently mutated pathways were validated by Sanger sequencing on genomic DNA from diagnostic samples of an independent cohort of 49 cases (validation cohort), including refractory, relapsed and responsive cases. Combined gene expression and fusion transcript analyses in the discovery cohort revealed the presence of known oncogenes and identified novel rearrangements inducing overexpression, as well as inactivation of tumor suppressor genes. Mutation analysis identified JAK/STAT and RAS/PTEN as the most commonly disrupted pathways in patients with chemorefractory disease or early relapse, frequently in association with NOTCH1/FBXW7 mutations. The analysis on the validation cohort documented a significantly higher risk of relapse, inferior overall survival, disease-free survival and event-free survival in patients with JAK/STAT or RAS/PTEN alterations. Conversely, a significantly better survival was observed in patients harboring only NOTCH1/FBXW7 mutations: this favorable prognostic effect was abrogated by the presence of concomitant mutations. Preliminary in vitro assays on primary cells demonstrated sensitivity to specific inhibitors. These data document the negative prognostic impact of JAK/STAT and RAS/PTEN mutations in T-cell acute lymphoblastic leukemia and suggest the potential clinical application of JAK and PI3K/mTOR inhibitors in patients harboring mutations in these pathways.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- RNA sequencing unravels the genetics of refractory/relapsed T-cell acute lymphoblastic leukemia. Prognostic and therapeutic implications
- Date Crossref
- 05/05/2016
- Éditeur
- Ferrata Storti Foundation (Haematologica)
- Type
- journal-article
Ce recoupement confirme des métadonnées liées au DOI. Il ne confirme ni la méthode ni les conclusions de l’étude, et il ne compte pas comme une seconde source scientifique indépendante.
Où se fait cette recherche
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Sapienza University of Rome Department of Cellular Biotechnologies and Hematology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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VIB-KU Leuven Center for Cancer Biology pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Center for Human Genetics pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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VIB-KU Leuven Center for Microbiology pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University of Turin Department of Molecular Biotechnology and Health Science and Center for Experimental Research and Medical Studies (CeRMS) pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Perugia Department of Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Fondazione Gimema Onlus pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Università degli Studi del Piemonte Orientale “Amedeo Avogadro” pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Center for the Biology of Disease pays non établi dans la noticeInstitution
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GIMEMA Data Center pays non établi dans la noticeInstitution
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Amedeo Avogadro University of Eastern Piedmont Department of Translational Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Department of Cellular Biotechnologies and Hematology — Sapienza University of Rome, VIB-KU Leuven Center for Cancer Biology et Center for Human Genetics, avec 8 autres affiliations.
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