Bifunctional Peptide-Based Opioid Agonist–Nociceptin Antagonist Ligands for Dual Treatment of Acute and Neuropathic Pain
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Le résumé fourni par la source
Drugs able to treat both nociceptive and neuropathic pain effectively without major side effects are lacking. We developed a bifunctional peptide-based hybrid (KGNOP1) that structurally combines a mu-opioid receptor agonist (KGOP1) with antinociceptive activity and a weak nociceptin receptor antagonist (KGNOP3) with anti-neuropathic pain activity. We investigated KGNOP1-related behavioral effects after intravenous administration in rats by assessing thermal nociception, cold hyperalgesia in a model of neuropathic pain induced by chronic constriction injury of the sciatic nerve, and plethysmography parameters including inspiratory time (TI) and minute ventilation (VM) in comparison to the well-known opioid analgesics, tramadol and morphine. Time-course and dose-dependent effects were investigated for all behavioral parameters to determine the effective doses 50% (ED50). Pain-related effects on cold hyperalgesia were markedly increased by KGNOP1 as compared to KGNOP3 and tramadol (ED50: 0.0004, 0.32, and 12.1 μmol/kg, respectively), whereas effects on thermal nociception were significantly higher with KGNOP1 as compared to morphine (ED50: 0.41 and 14.7 μmol/kg, respectively). KGNOP1 and KGOP1 produced a larger increase in TI and deleterious decrease in VM in comparison to morphine and tramadol (ED50(TI): 0.63, 0.52, 12.2, and 50.9 μmol/kg; ED50(VM): 0.57, 0.66, 10.6, and 50.0 μmol/kg, respectively). Interestingly, the calculated ratios of anti-neuropathic pain/antinociceptive to respiratory effects revealed that KGNOP1 was safer than tramadol (ED50 ratio: 5.44 × 10 vs 0.24) and morphine (ED50 ratio: 0.72 vs 1.39). We conclude that KGNOP1 is able to treat both experimental neuropathic and nociceptive pain, more efficiently and safely than tramadol and morphine, respectively, and thus should be a candidate for future clinical developments.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Bifunctional Peptide-Based Opioid Agonist–Nociceptin Antagonist Ligands for Dual Treatment of Acute and Neuropathic Pain
- Date Crossref
- 14/04/2016
- Éditeur
- American Chemical Society (ACS)
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Vrije Universiteit Brussel Departments of Chemistry and Bio-engineering Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Maj Institute of Pharmacology Department of Pain Pharmacology pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Polish Academy of Sciences pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Délégation Paris 5 pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Inserm pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Université Paris Cité pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Assistance Publique – Hôpitaux de Paris pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Hôpital Lariboisière pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Optimisation Thérapeutique en Neuropsychopharmacologie pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Montreal Clinical Research Institute Department of Chemical Biology and Peptide Research pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Centre National de la Recherche Scientifique pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Biotechnologie et Signalisation Cellulaire pays non établi dans la noticeStructure de recherche
Departments of Chemistry and Bio-engineering Sciences — Vrije Universiteit Brussel, Department of Pain Pharmacology — Maj Institute of Pharmacology et Polish Academy of Sciences, avec 9 autres affiliations.
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