Humane intestinale Fibroblasten sind neue Zielzellen für das alpha-Melanozyten-stimulierende Hormon – mögliche Implikationen für die Behandlung von stenosierendem Morbus Crohn mit Melanocortinen

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Einleitung: Medikamentöse Therapieoptionen für stenosierenden Morbus Crohn sind aktuell nicht verfügbar. In dermalen Fibroblasten wurde gezeigt, dass Melanocortine wie das alpha-Melanozyten-stimulierende Hormon (α-MSH) die Kollagensynthese modulieren. Weiterhin vermittelt α-MSH antifibrotische Effekte im murinen Modell der Bleomycin-induzierten Sklerodermie. Daher wurde hier untersucht, ob humane intestinale Fibroblasten (HIF), im Hinblick auf die Synthese extrazellulärer Matrix, ebenfalls Zielzellen für Melanocortine sind. Methodik: HIF wurden aus makroskopisch unauffälliger Kolonmukosa isoliert (n = 5) und durch Immunhistochemie von Desmin, Vimentin und α-smooth muscle actin charakterisiert. Die Melanocortinrezeptor (MCR)-Expression wurde mittels RT-PCR überprüft. Intrazelluläre Ca2 + -Mobilisation als Marker für eine funktionale Kopplung des detektierten MCR wurde durch FURA-2AM Ladung und Fluoreszenzanalyse evaluiert. Kollagen Typ I Expression wurde mittels RT-PCR und die Sekretion von Procollagen Type I C-terminalem Peptid (PICP) mittels ELISA erfasst. Ergebnis: Die immunhistochemische Analyse von Desmin, Vimentin und α-smooth muscle actin bestätigte die isolierten Zellen als Myofibroblasten. MCR Expressionanalyse wies ausschließlich die Präsenz von MC1R nach. Verkürzte Transkriptprodukte von Proopiomelanocortin (POMC), dem Vorläuferprotein von α-MSH, wurden nachgewiesen, jedoch keine funktionell wirksame POMC mRNA oder Proteinexpression. Daher kann ein autokriner Kreislauf von α-MSH ausgeschlossen werden. Ca 2+ -Mobilisation nach Stimulation mit a-MSH wurde weder mittels FURA-2AM Ladungsexperimenten noch mittels Fluoreszenzanalysen bestätigt. Jedoch zeigte sich nach Gabe von α-MSH (10 -6 und 10 -10 M) eine signifikant erniedrigte TGF-β1-induzierte PICP-Sekretion. Da dieser Effekt nicht in der Analyse der entsprechenden COL(I) mRNAs beobachtet wurde, deuten die Ergebnisse auf einen posttranskriptionalen Regulationsmechanismus von α-MSH hin. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse zeigen, dass humane intestinale Fibroblasten neue Zielzellen für α-MSH sind. Zukünftige Studien zum Einfluss weiterer Melanokortine auf die Kollagensynthese in diesen Zellen sowie die tierexperimentelle Überprüfung in intestinalen Fibrosemodellen sind notwendig und vielversprechend.

Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.