Accès ouvert déclaré 2016 article

Identification and in Vivo Evaluation of Liver X Receptor β-Selective Agonists for the Potential Treatment of Alzheimer’s Disease

Shawn J. Stachel, Celina Zerbinatti, Michael T. Rudd, Mali L. Cosden, Sokreine Suon, Kausik K. Nanda, Keith Wessner, Jillian M. DiMuzio, Jill A. Maxwell, Zhenhua Wu, Jason M. Uslaner, Maria S. Michener, Peter Szczerba, Edward J. Brnardic, Vanessa L. Rada, Yuntae Kim, Robert Meißner, Peter Wuelfing, Yang Yuan, Jeanine E. Ballard, Marie A. Holahan, Daniel J. Klein, Jun Lü, Xavier Fradera, Gopal Parthasarathy, Victor N. Uebele, Zhongguo Chen, Yingjie Li, Jian Li, Andrew Cooke, David Jonathan Bennett, Mark T. Bilodeau, John J. Renger

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Le résumé fourni par la source

Herein, we describe the development of a functionally selective liver X receptor β (LXRβ) agonist series optimized for Emax selectivity, solubility, and physical properties to allow efficacy and safety studies in vivo. Compound 9 showed central pharmacodynamic effects in rodent models, evidenced by statistically significant increases in apolipoprotein E (apoE) and ATP-binding cassette transporter levels in the brain, along with a greatly improved peripheral lipid safety profile when compared to those of full dual agonists. These findings were replicated by subchronic dosing studies in non-human primates, where cerebrospinal fluid levels of apoE and amyloid-β peptides were increased concomitantly with an improved peripheral lipid profile relative to that of nonselective compounds. These results suggest that optimization of LXR agonists for Emax selectivity may have the potential to circumvent the adverse lipid-related effects of hepatic LXR activity.

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Le contrôle bibliographique ouvert

DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.

Titre Crossref: Identification and in Vivo Evaluation of Liver X Receptor β-Selective Agonists for the Potential Treatment of Alzheimer’s Disease
Date Crossref: 01/04/2016
Éditeur: American Chemical Society (ACS)
Type: journal-article

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Où se fait cette recherche

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Institution

United States Military Academy, WuXi AppTec (China) et WuXi AppTec Company, avec 1 autre affiliation.

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