High-Dose Sirolimus and Immune-Selective Pentostatin plus Cyclophosphamide Conditioning Yields Stable Mixed Chimerism and Insufficient Graft-versus-Tumor Responses
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Le résumé fourni par la source
PURPOSE: We hypothesized that lymphoid-selective host conditioning and subsequent adoptive transfer of sirolimus-resistant allogeneic T cells (T-Rapa), when combined with high-dose sirolimus drug therapy in vivo, would safely achieve antitumor effects while avoiding GVHD. EXPERIMENTAL DESIGN: Patients (n = 10) with metastatic renal cell carcinoma (RCC) were accrued because this disease is relatively refractory to high-dose conditioning yet may respond to high-dose sirolimus. A 21-day outpatient regimen of weekly pentostatin (P; 4 mg/m(2)/dose) combined with daily, dose-adjusted cyclophosphamide (C; ≤200 mg/d) was designed to deplete and suppress host T cells. After PC conditioning, patients received matched sibling, T-cell-replete peripheral blood stem cell allografts, and high-dose sirolimus (serum trough target, 20-30 ng/mL). To augment graft-versus-tumor (GVT) effects, multiple T-Rapa donor lymphocyte infusions (DLI) were administered (days 0, 14, and 45 posttransplant), and sirolimus was discontinued early (day 60 posttransplant). RESULTS: PC conditioning depleted host T cells without neutropenia or infection and facilitated donor engraftment (10 of 10 cases). High-dose sirolimus therapy inhibited multiple T-Rapa DLI, as evidenced by stable mixed donor/host chimerism. No antitumor responses were detected by RECIST criteria and no significant classical acute GVHD was observed. CONCLUSIONS: Immune-selective PC conditioning represents a new approach to safely achieve alloengraftment without neutropenia. However, allogeneic T cells generated ex vivo in sirolimus are not resistant to the tolerance-inducing effects of in vivo sirolimus drug therapy, thereby cautioning against use of this intervention in patients with refractory cancer.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- High-Dose Sirolimus and Immune-Selective Pentostatin plus Cyclophosphamide Conditioning Yields Stable Mixed Chimerism and Insufficient Graft-versus-Tumor Responses
- Date Crossref
- 30/09/2015
- Éditeur
- American Association for Cancer Research (AACR)
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Center for Cancer Research pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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National Institutes of Health Clinical Center pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Data Management (Italy) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Georgia Regents Medical Center pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of Maryland pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Pennsylvania pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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New Mexico Cancer Center pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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National Cancer Institute pays non établi dans la noticeOrganisme public
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University of Chicago pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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NCI pays non établi dans la noticeInstitution
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Augusta pays non établi dans la noticeInstitution
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