Die Funktion des Zinkfinger-Transkriptionsfaktors Insm1 in der Entwicklung der Adenohypophyse

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Die Adenohypophyse ist das zentrale Organ des neuroendokrinen Systems. Über die Ausschüttung von Hormonen steuert sie physiologische Funktionen wie Wachstum, Metabolismus, Fortpflanzung und Laktation, und die Reaktion auf Stress. Der Zinkfinger-Transkriptionsfaktors Insm1 wird während der Entwicklung der endokrinen Zellen der Hypophyse ausgeprägt. Um die Bedeutung von Insm1 in den endokrinen Zellen dieses Organs zu untersuchen, analysierte ich Insm1-mutante Mäuse. Dabei zeigte sich, dass die verschiedenen endokrinen Zellen der Adenohypophyse zwar spezifiziert wurden, dass deren terminale Differenzierung jedoch blockiert war. Meine weiteren Analysen ergaben, dass die Expression wichtiger Transkriptionsfaktoren, die die Differenzierung steuern, in den Mutanten beeinträchtigt war. Außerdem wurden für die Adenohypophyse charakteristische Hormone und weitere, für endokrine Zellen typische Gene, wie Granine und Prohormonkonvertasen, in Insm1-mutanten Mäusen nicht oder nur schwach ausgeprägt. Eine genomweite Expressionsanalyse zeigte auch, dass in der Adenohypophyse Insm1-mutanter Mäuse verschiedene Muskel- spezifische Gene ektopisch exprimiert wurden. Somit erschienen Gene, deren Expression normalerweise typisch für mesodermale Strukturen ist, in diesen Tieren in einem ektodermalen Derivat. Zusammengefasst zeigten meine Analysen also, dass Insm1 für terminale endokrine Differenzierungsprogramme essentiell ist und gleichzeitig Gene fremde Differenzierungsprogramme supprimiert. Weiterhin konnte ich in Protein-Protein-Interaktionsstudien nachweisen, dass Insm1 Proteine bindet, die die Chromatinstruktur beeinflussen. So interagiert Insm1 mit Lsd1, einer Lysin-spezifischen Demethylase, mit den Histondeacetylasen HDAC1 und -2 sowie den Ko-Repressoren Rcor1-3. Dieser Komplex katalysiert die Entfernung von Histonmodifikationen wie z.B. H3K4me2 und H3K9me2, welche die Transkription fördern. Insm1 wirkt also als epigenetischer Regulator der Genexpression. Damit kommt Insm1 eine Schlüsselrolle bei der Differenzierung endokriner Zellen der Adenohypophyse zu.

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